Madame Web spürt eine große Gefahr in den Weiten des Spider-Verse nahen. Spider-Man 2099 Miguel O'Hara versammelt daher ein riesiges Team aus Spider-Inkarnationen aller Wirklichkeiten. Doch ehe sie in Aktion treten können, werden Miles Morales, Spider-Gwen, Spider-Woman, Arana, Spider-Punk und Co. von der Sinister Squadron angegriffen - den übelsten Superschurken des Multiversums um Green Goblin Gwen Stacy!