Schreitet eine Tumorerkrankung trotz einer antineoplastischen Therapie voran, kommen in der Folge weitere Behandlungsoptionen infrage. Solche sequentiellen Therapiestrategien haben sich in den letzten Jahren auch in der gastrointestinalen Onkologie etabliert und zu einer wesentlichen Prognoseverbesserung bei diesen Tumoren geführt. Die molekularen, personalisierten Therapiestrategien und die Entwicklung neuer chemotherapeutischer Substanzen haben die Behandlung vielfältiger, aber auch komplexer gemacht. Die vorliegende Monographie zeigt sequentielle Therapiestrategien bei gastrointestinalen Tumoren für das kolorektale Karzinom, das Magenkarzinom und das Pankreaskarzinom auf, wobei das Konzept für alle drei Entitäten einheitlich gestaltet ist: genetische Grundlagen und molekulare Diagnostik zu Beginn jedes Organblocks, dann aktuelle Daten und Empfehlungen zur sequenziellen Therapie der Erkrankung und schließlich jeweils ein Kapitel, welches Perspektiven und jüngste Entwicklungen aufzeigt.
Inhalt
1. Aktueller Stellenwert der Sequenztherapie bei gastrointestinalen Tumoren 132. Molekularpathologie und Genetik metastasierter kolorektalerKarzinome (mKRK) 152.1. Genetik erbliche Krebssyndrome 152.2. Prognostische und prädiktive Marker in der Therapie des mKRK Mutationen undPrimärtumor-Lokalisation 172.2.1. RAS-Mutationen 172.2.2. Primärtumor-Lokalisation 192.2.3. BRAF-Mutationen 192.2.4. HER2/neu-Amplifikation 212.2.5. Weitere genetische Alterationen 212.3. Das Tumorstroma als Therapietarget Mikrosatelliten-Instabilität und Immuntherapie 222.4. Gensignaturen Rolle in der Therapieentscheidung 232.5. Literatur 243. Sequentielle Therapiekonzepte beim metastasierten kolorektalenKarzinom 273.1. Therapieprinzipien 273.2. Therapieprinzipien in der ersten Behandlungslinie 293.3. Therapieprinzipen in der zweiten und dritten Linie 303.3.1. Trifluridin/Tipiracil 303.4. Literatur 314. Stellenwert der Immuntherapie beim kolorektalen Karzinom 334.1. Einleitung 334.2. Immuntherapie bei dMMR/MSI-H-mKRK 334.2.1. Monotherapie mit PD-1-Inhibitoren 334.2.2. Kombination von PD-1- und CTLA-4-Inhibitoren 344.2.3. Kombination von PD-1/L1 und Anti-VEGF-Therapie 354.3. Immuntherapie bei pMMR/MSS-mCRC 354.3.1. Immuntherapeutische Ansätze 354.3.2. Immuntherapie in Kombination mit anderen Therapieansätzen 354.3.3. Lokale Ablation 354.3.4. Chemotherapie ± Bevacizumab oder Cetuximab 354.3.5. Tyrosinkinase-Inhibitoren 364.4. Laufende/aktuelle klinische Studien 364.4.1. dMMR/MSI-H 364.4.2. pMMR/MSS- bzw. MMR/MSI-Status-unabhängig 364.5. Literatur 375. Molekularpathologie und Genetik beim metastasierten Magenkarzinom 405.1. Epidemiologie 405.2. Klinische Einteilung 405.3. Der epidermale Wachstumsfaktor HER2 415.4. Molekulare Klassifikation des Magenkarzinoms 435.4.1. Das chromosomal instabile Magenkarzinom (CIN) 445.4.2. Das genomisch stabile Magenkarzinom (GS) 445.4.3. Epstein-Barr-Virus-assoziierte Magenkarzinome (EBV) 445.4.4. Das Mikrosatelliten-instabile Magenkarzinom (MSI) 465.5. Zusammenfassung und Ausblick 475.6. Literatur 476. Sequenztherapie des Magenkarzinoms 496.1. Perioperative Therapie 496.2. Palliative Therapie 496.2.1. Erstlinien-Therapie 496.2.2. Zweitlinien-Therapie 526.2.3. Drittlinien-Therapie 536.3. Literatur 547. Zukünftige Strategien beim fortgeschrittenen oder metastasiertenMagenkarzinom 587.1. Einleitung 587.2. Studien mit HER2neu-zielgerichteten Therapien 587.3. Studien mit anti-angiogenen Inhibitoren 587.3.1. Regorafenib 597.3.2. Ramucirumab 597.4. Studien mit EGFR-Inhibitoren 597.4.1. Panitumumab 597.4.2. Cetuximab 597.4.3. Gefitinib 607.5. Bedeutung der zellulären Immunabwehr 607.6. Neue Möglichkeiten, die antitumorale Immunantwort zu reaktivieren 627.7. Onkolytische Viren 627.8. Biomarker für die Wirksamkeit der Immuntherapie 637.9. Zusammenfassung 647.10. Literatur 648. Molekularpathologie und Genetik des metastasierten Pankreaskarzinoms 678.1. Einleitung 678.2. Progressionsmodell des Pankreaskarzinoms 678.2.1. Pankreatische intraepitheliale Neoplasien (PanIN) 678.2.2. Intraduktal papillär-muzinöse Neoplasien (IPMN) als Vorläufer des Pankreaskarzinoms 688.2.3. Muzinös-zystische Neoplasien (MCN) 688.3. Molekulargenetik des Pankreaskarzinoms 688.3.1. Telomere 688.3.2. Das KRAS-Onkogen 698.3.3. Der Phosphatidylinositol-3-Kinase (PI3K)/Akt-Signalweg 698.3.4. Das Tumorsuppressor-Gen p16INK4 708.3.5. Das Tumorsuppressor-Gen p53 708.3.6. Das Tumorsuppressor-Gen SMAD4 708.3.7. Die Tumorsuppressor-Gene BRCA 1/2 718.3.8. Mikrosatelliten-Instabilität (MSI) 718.3.9. Das LKB1/STK11-Gen 718.4. TNM-und CRM-Klassifikation beim Pankreaskarzinom 728.5. Literatur 739. Sequenztherapie des metastasierten Pankreaskarzinoms 749.1. Einleitung 749.2. Die Erstlinien-Therapie was für welchen Patienten? 749.3. Optionen in der Zweitlinie 769.4. Daten zur Zweitlinien-Therapie aus prospektiven, randomisierten Studien 769.4.1. Kombinationen mit Oxaliplatin 769.4.2. Kombinationen mit nanoliposomalem Irinotecan 789.5. Sequenzen in der Therapie des fortgeschrittenen Pankreaskarzinoms 799.6. Weitere Therapielinien 809.7. Ausblick 809.8. Literatur 8010. Ausblick und zukünftige Entwicklung bei metastasiertemPankreaskarzinom 8210.1. Molekulare Signalwege und zielgerichtete Therapien 8210.1.1. RAS-abhängige Signalwege 8210.1.2. JAK/STAT-Signalweg 8310.1.3. DNA damage response 8310.1.4. Molekulare Subtypen 8410.1.5. Tumormikroenvironment und Stromamodulation 8510.1.6. Hypoxie und metabolische Therapiestrategien 8610.1.7. Antistromale Therapiestrategie 8610.2. Immuntherapie 8710.3. Literatur 8911. Sequenztherapie bei gastrointestinalen Tumoren Ausblick und Forschung 9112. Abkürzungsverzeichnis 93Index 95